天启三年（公元1623年），张皇后怀孕了，客氏心想机会来了，便将张皇后宫中的下人一律换成她的心腹，在侍候张氏的时后粗手粗脚。终于有一天，一个宫女给张氏捶背的时候故意用劲过猛，结果造成张皇后流产。
在暗害张皇后的同时，客、魏二人还把毒手伸向张皇后的父亲张国纪，想以此牵扯张皇后，废掉张皇后而立魏忠贤的侄子魏良卿的女儿为皇后。于是他们便在宫中造谣说张皇后是被张国纪收养的一个在逃杀人犯的女儿。她的父亲实际上是**大盗孙二。朱由校听说了之后居然信以为真，不辨黑白就下旨革去了张国纪的爵禄，勒令他会老家养老，但熹宗并未动张皇后。他似乎对张皇后还存有一些夫妇之情。熹宗不想客氏等人伤害张皇后，也不想张皇后伤害他的这些心腹。所以往往是在两者之间保持沉默。
本来熹宗朱由校的身体很健康，二十岁刚出头，从没得过病，可是不知什么原因，从天启六年开始，身体却日渐虚弱起来，脸和身上都出现了浮肿。到了天启七年，竟病倒在床，时常发高烧，浮肿加重，饭量也大减，说话有气无力，朝野上下惶惶不安。这时，京师传出了魏忠贤预谋篡位的谣言，闹得满城风雨。张皇后忧心忡忡。熹宗生病之后，卧病在床，张皇后每天不分早晚亲自照料。大概出于良知的发现，自天启七年朱由校性格发生了某些细微的变化。他开始注意他周围的人，对张皇后的态度也渐渐转变了。
张皇后虽然也只是个二十几岁的年轻女子，但作为天下之母，她还是很有政治头脑的。她清醒地认识到，面对复杂的形势，必须沉着冷静，当务之急是解决皇位的继承问题，绝不能使客、魏的篡位阴谋得惩。如今，朱由校的病眼看无望再起，又无子嗣，张皇后就想到了朱由校同父异母的弟弟信王朱由检。遵照“兄终弟及”的惯例，信王是可以名正言顺地继承皇位的，况且他素有贤名，能当此大任。于是，张皇后就对病中的朱由校提起了信王，说他可以托付大事，朱由校点头同意。这时候魏忠贤等人时刻守在宫殿内外以防不测。为了防止他们发动政变，突然篡权，张皇后劝说朱由校马上召见信王，但由于客、魏防范太严未能成功。后来她终于找到一个机会，偷偷地安排信王和熹宗见面。在张皇后的机密安排下信王来到乾清宫，见到了他的哥哥。看到哥哥全身浮肿、气息奄奄，很是难过。朱由校强打起精神说：“我弟将来要成为尧舜一样的君主，你要好好照顾你的嫂子。”信王听说皇帝要传位给他，还百般推辞，这时张皇后从帘后走出来，急声说道：“皇叔千万不要再推辞，现在正是国家最危险的时候，你一定要担起国家社稷的大任。”バ磐踔皇欠地叩头不敢回声。接见结束后，张皇后叮嘱他多加保重，随时注意事态变化。朱由校昏昏庸庸过了20余年，只有接见信王确定继位人是他做的惟一一件明白事。在这件事中张皇后起了十分关键的作用。信王朱由检也正是在她的鼓励之下，才鼓起勇气入宫继位的。天启七年八月二十二日，朱由校驾崩，张皇后马上传旨，命人迎信王入宫，同时向天下宣告信王继承大统。次日，朱由检登基，张皇后才放下心来。张皇后凭借自己的机敏果断，完成了一件力定社稷的惊人之举。
朱由检登基后，对张皇后十分的尊敬，封张皇后为懿安皇后，尊养于宫中。崇祯十七年﹝1644年﹞，以李自成为首的农民军攻陷北京之后，崇祯帝眼见国破家亡，派人将儿子送出宫外之后，返回后宫亲手砍杀了公主，然后令后后妃们自尽，自己则带着太监王承恩到煤山上自缢而亡。但是，对于皇嫂张皇后的下落却没有记载。以至于几百年来，后世史家对张皇后的下落问题一直众说纷纭，成为明末清初的一大历史谜案。
有关熹宗张皇后的下落，大致有这么几种说法。据赵士锦的《甲申纪事》记载，张皇后最终是投降了李自成的起义军。张皇后因为屡次力劝昏庸的熹宗，保全被魏忠贤迫害的大臣。民间对张皇后的看法也很不错。在农民起义军中的声望也很高，李自成称其为后宫贤主，据说李自成的起义军攻入北京城之后，军师曾经命令义军不可伤害张皇后。他们进宫之后，遇到没来的及逃走的张皇后，让宫女扶之上座，并派专人护卫。张皇后感激之下，就投降了李自成的义军。后来，在李自成兵败撤退之时没了下落。但是，也有史家对此说提出了异议。赵士锦虽然是明清易代的当事人之一，书中记载大都是自己的耳闻目睹。但是，他作为一名亡明官员，在城破之后，就被李自成的起义军关押，所以，张皇后投降的事情并非其亲眼所见。所以后人很快就对他的这种说法，提出了异议。认为熹宗张皇后“严正有丈夫气”，不可能屈膝投降灭亡自己的起义军。
还有一种说法说，张皇后在城破之后，被李自成的义军杀死，这一说法来自王源的《居业堂集》中的记载。书中称：“河南尉氏人王大本为义军将领，攻克北京后王与其他四人共同俘获了懿安皇后，有人对皇后不逊，王大本大怒：这是一代国母，怎能胡来？当即抽刀将皇后杀死，使其虽死却未受辱。
此外，还有说法认为，张皇后没有投降义军，而是化妆逃出了北京城。据谷应泰的《明史纪事本末》、计六奇《明季北略》、谈迁《国榷》等书记载。崇祯帝在义军攻破京城之际，派人到张皇后的住所，劝她自裁。但张皇后没有这么做。而是趁着宫中大乱之机，用一件破衣服蒙了头，逃入了成国公府。据说后来还有人见过从宫中逃出来的张皇后。
这些说法哪些才是真实的呢？我认为根据当时的形势和张皇后的个性，她最大的可能就是自尽了。据贺宿《懿安事略》记载，起义军攻入京城后，“宫中鼎沸，后闻变自缢”。在周同谷《霜猿集》中也记载说“西安张孟坚从贼入宫，亲见后死，曾为予言之。”此外，在官方正史《明史》、《清史稿》等书中也认为张皇后是在城破之际自缢身亡，并且记载了清朝入城之后，将其合葬于熹宗德陵的经过。不过这也是猜测。也许只有等到日后考古发掘熹宗德陵的那一天，这个历史谜案才能有一个最终的定论。
在中国古代，皇帝为天下至尊，富有四海，为了把这江山传给自己的子孙后代，所有皇帝都希望自己能子孙满堂，人丁兴旺。为了确保皇帝有子嗣，中国古代的皇帝都广纳嫔妃。周代的制度是:“天子后六宫，三夫人，九嫔，二十七世妇，八十一女御。”在明代，皇后以下则有皇贵妃、贵妃、九嫔、才人、婕妤、美人、昭容、选侍、淑女等。其中淑女为最末等，初选入宫即为淑女。俗话说:“后宫佳丽三千。”如果仅仅计算皇帝的妻妾们，当然没有这么多，但如果加上可以随时为皇帝所驱使的宫女们，这个数目就远远不止三千了。据记载，明朝末年，内廷宫女多达9000人。这些宫女大多数可能一辈子也没见过和自己近在咫尺的皇帝，他们只是默默地做着自己的杂役，直至老死宫中。
明朝吸取了前朝外戚干政的教训，严格控制后族的势力，因此明朝的皇后多为小家碧玉，来自民间。据《明史·后妃传》记载，朱元璋于洪武元年修纂《女训》，作为管理后妃的“家法”。在后妃的遴选上，为防范朝中权臣与后宫勾结，规定“凡天子、亲王之后、妃、宫嫔，慎选良家女为之，进者弗受，故妃、后多采之民间”。而且偏重于选择清贫之家的女子，试图以此辅佐皇帝去节俭勤政。后族爵位虽高，却基本没有实权。朱元璋还在宫内挂了一块红牌，上面镌刻着警戒妃嫔不能乱政的话。而明代历代的皇帝也一向对此严加防范。
那么，明朝是怎样确定这些妃嫔的“最高领导人”——皇后呢？
明代选后妃的制度十分规范，逐级加以筛选淘汰。第一步是“海选”。每当皇帝到了大婚年龄时，皇宫都会派遣宦官到全国各地挑选年龄在十三到十六岁之间的少女，从中选出5000名由皇家支付路费，由父母在规定的时间内送到京城进行第二轮选拔。第二轮选拔时，宦官们选择一个较大场地，把少女每百人排成一行，按年龄大小排序，一番察看后，把那些过于高矮胖瘦的少女淘汰。