宪宗死后，明孝宗朱佑樘即位。由于孝宗自幼生于微寒，所以孝宗在位期间“更新庶政，言路大开”，使英宗朝以来奸佞当道的局面得以改观，被誉为“中兴之令主”孝宗的励精图治，被称为弘治中兴。虽末年宠信宦官李广，但是立刻改过自新，历代史学家对他评价极高。孝宗在位期间，先是将宪宗期间留下的一批奸佞冗官尽数罢去，逮捕治罪。并选贤举能，将能臣委以重任。孝宗勤于政事，每日两次视朝。孝宗对宦官严加节制，特务部门也只能谨慎行事，用刑宽松。孝宗力行节俭，不大兴土木，减免税赋。用情专一，一生除了张皇后外无任何妃嫔。在其治理下，弘治朝吏治清明，任贤使能，抑制官宦，勤于务政，倡导节约，与民休息，百姓富裕。

武宗时期

弘治十八年五月，孝宗病死。十五岁的太子朱厚照即位，是为武宗，改元正德。武宗精通佛学，会梵文，还能礼贤下士，但贪图享乐。刘瑾、马永成、谷大用、魏彬、张永、丘聚、高凤、罗祥等八位过去的东宫宦官相互勾结，是为“八虎”。刘瑾的专权也引发了朝中大臣一其它“七虎”的不满。最终刘瑾被凌迟处死。

正德十二年十月，蒙古鞑靼小王子率五万人大规模侵入边境，正德帝御驾亲征击败小王子，史称“应州大捷”此役后果是，鞑靼人“是后岁犯边，然不敢深入。”

武宗的荒游逸乐导致正德年间土地兼并激烈，阶级矛盾和统治集团内部矛盾加深，因此变乱频生，先后发生宁夏安化王朱寘鐇谋反、直隶刘六、刘七起义、江西宁王朱宸濠谋反等重大事件。正德十五年，武宗于南直隶清江浦（江苏淮安）泛舟取乐时落水染病。正德十六年（1521年）三月武宗去世。

嘉靖时期

武宗无子嗣无兄弟。死后由孝宗弟兴献王长子朱厚熜即位，是为明世宗。世宗一即位，罢黜各地镇守太监，整顿税收，节俭财政，似乎要有所作为。但是大礼议事件严重损害了朝政：世宗要求称生父为皇考，称孝宗为皇伯考。但内阁首辅杨延和、礼部尚书毛澄等坚持以为不可，但是也有一些大臣纷纷迎合帝意。最后世宗尊其生父恭睿渊仁宽穆纯圣献皇帝，庙号睿宗。这样睿宗神主就升祔太庙，而跻于武宗之上（嘉靖帝隆庆元年，罢睿宗明堂配享）。大礼仪引起轩然大波，朝臣中反对者均受打击，或被罢官，或被入狱。受杖者一百八十余人，杖死者十七人。自嘉靖二十一年（1542年）“壬寅宫变”后世宗即不视朝。此后宠臣严嵩专政20余年。

嘉靖一朝，北面鞑靼部趁明朝衰弱而占据河套。嘉靖1550年，鞑靼首领俺答汗进犯，在北京城郊大肆抢掠之后西去，明军在追击中大败，此为庚戌之变。穆宗时，明朝与蒙古通好，俺答被封为顺义王，在南部海疆，倭寇横行，人民生活生产受到严重破坏。但是后为戚继光、胡宗宪、俞大猷剿灭。

隆庆新政

世宗去世后，皇子朱载垕即位，是为明穆宗，改元隆庆。穆宗在位六年，任用能臣如高拱、徐阶、张居正等。

隆庆朝名臣名将荟萃，陆上与蒙古达成和议，史称俺答封贡；海上开放民间贸易，史称隆庆开关；因为这两项伟大措施，明朝又重现中兴气象，史称隆庆新政，为万历中兴奠定了基础。

张居正改革

隆庆六年，明穆宗突然中风驾崩，子朱翊钧继位，改元万历，是为神宗。由于年幼，由太后摄政。重臣高拱由于与太后信任的宦官冯保对抗而被罢官，张居正得到冯保的支持。

张居正辅政十年，推行改革，在内政方面，提出“尊主权，课吏职，行赏罚，一号令”，推行考成法，裁撤政府机构中的冗官冗员，整顿邮传和铨政。经济上，清丈全国土地，抑制豪强地主，改革赋役制度，推行一条鞭法，减轻农民负担。洪武年间，全国耕种田地有八百五十万零七千六百卅二顷。到了1502年降低到四百二十二万八千零五十八顷。而万历九年经过张居正的治理后达到七百零一万三千九百七十六顷。